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A diferencia de los tres primeros juegos de la franquicia, Saints Row 4 no se centra en el protagonista derrotando a tres bandas rivales para hacerse con el control de una ciudad. Los Saints se han convertido en un nombre muy conocido, y su líder se ha convertido en el presidente de los Estados Unidos. Los antagonistas de Saints Row 4 son una raza alienígena invasora conocida como los Zin. La mayor parte del juego transcurre en una simulación informática de la ciudad de Steelport controlada por los Zin, donde el protagonista intenta liberarse a sí mismo y a sus compañeros.