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Call of Duty: Ghosts tiene lugar tras un acontecimiento catastrófico que cambió el equilibrio global de poderes en el mundo. Como consecuencia, Estados Unidos ya no es reconocido como superpotencia. Diez años después del suceso, un enemigo invisible emerge como amenaza, pero los restos de las fuerzas especiales estadounidenses de todas las ramas se unen para crear un grupo de soldados de élite conocidos como los "Fantasmas", que están decididos a erradicar todas las amenazas para proteger a los débiles y los restos de América.